[Archief] ACE remming

[wouter dijkman, agio interne]

Vele diabetes patienten gebruiken ACE remming. Vaak voor verschillende redenen: proteinurie, decompensatio cordis, hypertensie enz. Wat is bij een type 2 DM de ACE remmer van eerste keus, en moet er na een event (secundaire preventie ipv primaire) gewisseld worden?

Vele diabetes patienten gebruiken ACE remming. Vaak voor verschillende redenen: proteinurie, decompensatio cordis, hypertensie enz. Wat is bij een type 2 DM de ACE remmer van eerste keus, en moet er na een event (secundaire preventie ipv primaire) gewisseld worden?

[icc van der horst, arts-assistent]

Wat is bij type 2 diabetes mellitus de eerste keuze ACE-remmer?

Deze vraag welke is niet eenvoudig te beantwoorden. De vraag impliceert dat tussen de beschikbare ACE-remmers verschillen bestaan en dat deze verschillen de ACE-remmer meer geschikt maken dan de ander. Deze verschillen bestaan inderdaad, het zijn echter velerlei verschillen. Vele eigenschappen kunnen de keuze voor een bepaalde ACE-remmer beïnvloeden. Deze eigenschappen vind je terug in de SOJA-score (system of objectified judgement analysis). Dit is een beslismodel waarin een expert-panel keuze-criteria vaststelt. De eigenschappen van elk middel per keuze-criterium worden vergeleken met het hypothetische ideale geneesmiddel. Hoe belangrijk een criterium wordt, hoe hoger de weging die aan dat criterium dient te worden toegekend.

De keuze-criteria zijn:
1. Aantal toedieningsvormen
2. Aantal geregistreerde indicaties
3. Variatie in biologische beschikbaarheid
4. Interacties
5. Dal-piek ratio
6. Klinische werkzaamheid
7. Bijwerkingen
8. Doseringsfrequentie
9. De kostprijs
10. Documentatie
11. Effect op klinische eindpunten

Het uitsplitsen van de eigenschappen van ACE-remmers in een score maakt het voor individuele artsen mogelijk inzicht te krijgen in verschillen tussen ACE-remmers. Aan de score zijn echter beperkingen. Zo kent het expert-panel aan de keuze-criteria een wegingsfactor toe, met andere woorden zij bepalen welke eigenschappen meer van belang zijn dan een ander (een beperking die door het panel zelf aangegeven wordt). Voor het toekennen van deze wegingsfactoren bestaat echter geen gouden standaard. Op de website www.sojaonline.nl bestaat de mogelijk zelf wegingsfactoren toe te kennen. Verder vindt overlap plaats tussen documentatie, effect op klinische eindpunten en geregistreerde indicaties. Een middel verkrijgt immers zijn registratie op het moment dat bewijs (documentatie) aanwezig is voor effectiviteit (klinisch eindpunt). Een middel wat in een gepubliceerde studie een eindpunt heeft bereikt, scoort hierdoor punten op drie keuze-criteria. Bovendien is het niet te verwachten dat bepaalde ACE-remmers ooit een studie zullen uitvoeren naar bepaalde eindpunten. Zo zullen middelen waarvan het patent verlopen is, zeer waarschijnlijk niet in onderzoek gebruikt worden om aan te tonen dat dit middel effectief is op een eindpunt dat voor andere middelen is aangetoond (ontbreken van commercieel belang). Het is ook niet te verwachten dat alle beschikbare ACE-remmers onderzoek zullen verrichten in alle populaties naar alle eindpunten. Het is daarbij op een bepaald moment zelfs niet meer ethisch om een placebo-gecontroleerd onderzoek uit te voeren in een populatie waarin meerdere malen is aangetoond dat daarin ACE-remmers effectief zijn. Het is opvallend dat bij de kostprijs gebruik wordt gemaakt de Defined Daily Dosage. Je zou verwachten dat bij het vaststellen van de Defined Daily Dosage, die dosering gekozen is waarvan in onderzoek is aangetoond dat de dosering effectief is. Dit geldt echter voor bepaalde ACE-remmers niet, waardoor ze goedkoper lijken dan ze in de praktijk zullen zijn. Tot slot is niet aangegeven op welke manier data verkregen is en op welk moment de verzameling van data gestopt is (misschien is nieuwe data verschenen na de stop-datum). Zo worden bij studies naar klinische eindpunten niet alle studies genoemd waarin bij patiënten met type 2 diabetes mellitus onderzoek is gedaan naar de effectiviteit van ACE-remmers (UKPDS) en is gekeken naar primaire eindpunten (hoofduitkomst van de studie).

Is door deze genoemde beperkingen de SOJA-score, of een soort-gelijke score, niet geschikt? Nee, het bewust nadenken over de verschillende eigenschappen van ACE-remmers zal er toe leiden dat gekozen wordt voor een bepaald middel op basis van een overweging en dat lijkt op dit moment een vooruitgang.

Wijzigt de keuze voor ACE-remmer na het doormaken van een cardiovasculair event?
De vraag is eveneens goed met de SOJA-score te beantwoorden. Je kan hierbij kiezen voor ACE-remmers waarvan bekend is dat zij preventief zijn na het doormaken van een cardiovasculair event (secundaire preventie). Onderzoeken waarbij verschillende ACE-remmers specifiek bij patiënten met type 2 diabetes mellitus zijn onderzocht ontbreken. Recent verscheen echter een studie waarin patiënten met diabetes mellitus een voorafgedefinieerde subgroep vormde en waarin het aantal geïncludeerde patiënten met diabetes mellitus onvoldoende was om het gevonden voordeel van toedienen van ramipril significant te maken, er was sprake van een trend (relatief risico 0.64, 95% betrouwbaarheidsinterval 0.38-1.04). Voor de gehele groep werd echter wel een significant voordeel gevonden van toediening van ramipril op overleving (inhospital mortality 5.8% versus 8.9%, p<0.05).

De vraag is echter of het noodzakelijk is om na het doormaken van een cardiovasculair event een ACE-remmer die goed getolereerd wordt te vervangen door een andere ACE-remmer waarvoor meer bewijs bestaat. Het is ten eerste niet zo dat patiënten met diabetes mellitus die een ACE-remmer gebruiken beschermd zijn tegen het voorkomen van een event en waarom zou een event de ACE-remmer die gebruikt werd minder geschikt maken? Daarnaast is het bij patiënten met diabetes mellitus moeilijk aan te geven wanneer van secundaire preventie gesproken moet worden. Veel patiënten ontwikkelen schade aan de nieren voordat zij een hartinfarct krijgen en daartegen beschermen ACE-remmers ook.

Op dit moment bestaat voor verschillende ACE-remmers bewijs, dat zij zowel in primaire en secundaire preventie effectief zijn. Voor sommige middelen is dit bewijs, op dit moment, beperkt. Iedere individuele arts kan een keuze maken op basis van de beschikbare literatuur (zie voor een selectie hieronder). Een proces dat zich bij het verschijnen van nieuwe gegevens zal herhalen.

A.N.A van der Horst-Schrivers, internist i.o.
I.C.C. van der Horst, onderzoeker/internist i.o.

Literatuur
Janknegt R. SOJA-score ACE-remmers bij hypertensie. Diabetes Actueel 2002;6

Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-53

Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, et al.Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. STOP Hypertension-2 Study Group. J Hypertens 2000;18:1671-5

Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23 Suppl 2:B54-64

Wat is bij type 2 diabetes mellitus de eerste keuze ACE-remmer?

Deze vraag welke is niet eenvoudig te beantwoorden. De vraag impliceert dat tussen de beschikbare ACE-remmers verschillen bestaan en dat deze verschillen de ACE-remmer meer geschikt maken dan de ander. Deze verschillen bestaan inderdaad, het zijn echter velerlei verschillen. Vele eigenschappen kunnen de keuze voor een bepaalde ACE-remmer beïnvloeden. Deze eigenschappen vind je terug in de SOJA-score (system of objectified judgement analysis). Dit is een beslismodel waarin een expert-panel keuze-criteria vaststelt. De eigenschappen van elk middel per keuze-criterium worden vergeleken met het hypothetische ideale geneesmiddel. Hoe belangrijk een criterium wordt, hoe hoger de weging die aan dat criterium dient te worden toegekend.

De keuze-criteria zijn:
1. Aantal toedieningsvormen
2. Aantal geregistreerde indicaties
3. Variatie in biologische beschikbaarheid
4. Interacties
5. Dal-piek ratio
6. Klinische werkzaamheid
7. Bijwerkingen
8. Doseringsfrequentie
9. De kostprijs
10. Documentatie
11. Effect op klinische eindpunten

Het uitsplitsen van de eigenschappen van ACE-remmers in een score maakt het voor individuele artsen mogelijk inzicht te krijgen in verschillen tussen ACE-remmers. Aan de score zijn echter beperkingen. Zo kent het expert-panel aan de keuze-criteria een wegingsfactor toe, met andere woorden zij bepalen welke eigenschappen meer van belang zijn dan een ander (een beperking die door het panel zelf aangegeven wordt). Voor het toekennen van deze wegingsfactoren bestaat echter geen gouden standaard. Op de website http://www.sojaonline.nl bestaat de mogelijk zelf wegingsfactoren toe te kennen. Verder vindt overlap plaats tussen documentatie, effect op klinische eindpunten en geregistreerde indicaties. Een middel verkrijgt immers zijn registratie op het moment dat bewijs (documentatie) aanwezig is voor effectiviteit (klinisch eindpunt). Een middel wat in een gepubliceerde studie een eindpunt heeft bereikt, scoort hierdoor punten op drie keuze-criteria. Bovendien is het niet te verwachten dat bepaalde ACE-remmers ooit een studie zullen uitvoeren naar bepaalde eindpunten. Zo zullen middelen waarvan het patent verlopen is, zeer waarschijnlijk niet in onderzoek gebruikt worden om aan te tonen dat dit middel effectief is op een eindpunt dat voor andere middelen is aangetoond (ontbreken van commercieel belang). Het is ook niet te verwachten dat alle beschikbare ACE-remmers onderzoek zullen verrichten in alle populaties naar alle eindpunten. Het is daarbij op een bepaald moment zelfs niet meer ethisch om een placebo-gecontroleerd onderzoek uit te voeren in een populatie waarin meerdere malen is aangetoond dat daarin ACE-remmers effectief zijn. Het is opvallend dat bij de kostprijs gebruik wordt gemaakt de Defined Daily Dosage. Je zou verwachten dat bij het vaststellen van de Defined Daily Dosage, die dosering gekozen is waarvan in onderzoek is aangetoond dat de dosering effectief is. Dit geldt echter voor bepaalde ACE-remmers niet, waardoor ze goedkoper lijken dan ze in de praktijk zullen zijn. Tot slot is niet aangegeven op welke manier data verkregen is en op welk moment de verzameling van data gestopt is (misschien is nieuwe data verschenen na de stop-datum). Zo worden bij studies naar klinische eindpunten niet alle studies genoemd waarin bij patiënten met type 2 diabetes mellitus onderzoek is gedaan naar de effectiviteit van ACE-remmers (UKPDS) en is gekeken naar primaire eindpunten (hoofduitkomst van de studie).

Is door deze genoemde beperkingen de SOJA-score, of een soort-gelijke score, niet geschikt? Nee, het bewust nadenken over de verschillende eigenschappen van ACE-remmers zal er toe leiden dat gekozen wordt voor een bepaald middel op basis van een overweging en dat lijkt op dit moment een vooruitgang.

Wijzigt de keuze voor ACE-remmer na het doormaken van een cardiovasculair event?
De vraag is eveneens goed met de SOJA-score te beantwoorden. Je kan hierbij kiezen voor ACE-remmers waarvan bekend is dat zij preventief zijn na het doormaken van een cardiovasculair event (secundaire preventie). Onderzoeken waarbij verschillende ACE-remmers specifiek bij patiënten met type 2 diabetes mellitus zijn onderzocht ontbreken. Recent verscheen echter een studie waarin patiënten met diabetes mellitus een voorafgedefinieerde subgroep vormde en waarin het aantal geïncludeerde patiënten met diabetes mellitus onvoldoende was om het gevonden voordeel van toedienen van ramipril significant te maken, er was sprake van een trend (relatief risico 0.64, 95% betrouwbaarheidsinterval 0.38-1.04). Voor de gehele groep werd echter wel een significant voordeel gevonden van toediening van ramipril op overleving (inhospital mortality 5.8% versus 8.9%, p<0.05).

De vraag is echter of het noodzakelijk is om na het doormaken van een cardiovasculair event een ACE-remmer die goed getolereerd wordt te vervangen door een andere ACE-remmer waarvoor meer bewijs bestaat. Het is ten eerste niet zo dat patiënten met diabetes mellitus die een ACE-remmer gebruiken beschermd zijn tegen het voorkomen van een event en waarom zou een event de ACE-remmer die gebruikt werd minder geschikt maken? Daarnaast is het bij patiënten met diabetes mellitus moeilijk aan te geven wanneer van secundaire preventie gesproken moet worden. Veel patiënten ontwikkelen schade aan de nieren voordat zij een hartinfarct krijgen en daartegen beschermen ACE-remmers ook.

Op dit moment bestaat voor verschillende ACE-remmers bewijs, dat zij zowel in primaire en secundaire preventie effectief zijn. Voor sommige middelen is dit bewijs, op dit moment, beperkt. Iedere individuele arts kan een keuze maken op basis van de beschikbare literatuur (zie voor een selectie hieronder). Een proces dat zich bij het verschijnen van nieuwe gegevens zal herhalen.

A.N.A van der Horst-Schrivers, internist i.o.
I.C.C. van der Horst, onderzoeker/internist i.o.

Literatuur
Janknegt R. SOJA-score ACE-remmers bij hypertensie. Diabetes Actueel 2002;6

Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145-53

Lindholm LH, Hansson L, Ekbom T, et al.Comparison of antihypertensive treatments in preventing cardiovascular events in elderly diabetic patients: results from the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2. STOP Hypertension-2 Study Group. J Hypertens 2000;18:1671-5

Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complications in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23 Suppl 2:B54-64

[Auteur]

Berichten